2月19日美国生物制药公司Intercept宣布,旗下非酒精性脂肪肝炎(NASH)新药奥贝胆酸(OCALIVA),通过临床三期试验,预计今年下半年,向美国FDA和欧盟EMA申请产品上市。由于美国FDA至今尚未核准任何NASH药物上市,因此OCALIVA的成功,将是NASH治疗的一个重要里程碑。

NASH是由「非酒精性脂肪肝病」(NAFLD)恶化而成,因长期发炎所造成的肝细胞损伤,会导致肝纤维化甚至肝癌。由于NASH成因复杂,危险因子包括肥胖、2型糖尿病、血脂异常、不当药物使用与代谢综合症等,因此各药物的研发方向也大相逕庭,主要可归纳为抑制脂肪堆积、减少肝脏发炎与保护肝脏细胞等。

根据2017年美国知名医疗产业分析公司BioMedtracker的统计指出,目前在临床试验中的NASH药物共计有55种,其中最受瞩目的分别是Gilead的Senosertib、Intercept Pharmaceuticals的OCALIVA、Allergan的Ceniciviroc与Genfit的Elafibranor等。去年,高盛的报告指出,多种NASH新药将于今年公布三期试验结果,今年将是「NASH元年」。然而,2月12日首先上场的Gilead新药Senosertib,却是以失败作收。数据显示,接受Senosertib治疗的受试者,肝纤维化的改善比率为14.4%,与未服药组的12.5%相比,未达显着差异。Senosertib是藉由阻断细胞凋亡相关酵素ASK1,来防止肝细胞的破坏与肝纤维化的生成,其失败让NASH药物聚焦于OCALIVA。

OCALIVA是目前唯一被FDA授予突破性疗法(BTD)的NASH药物,主要藉由活化肠道及肝脏的FXR接受器,使肝脏胆酸总量降低,避免胆酸累积对肝细胞造成伤害,同时也会调控脂肪生成与代谢,降低肝脏的脂肪水平。

CALIVA被美国FDA核可,用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)。根据试验显示,服用OCALIVA有23%的病人肝纤维化程度明显改善,与对照组的12%相比,具显着意义。

业界认为OCALIVA能顺利达到关键终点,主要是因为FDA同意Intercept公司修改临床终点,从需同时改善纤维化和脂肪堆积,修改成只需改善其中之一症状即可。尽管如此,OCALIVA的成功已经为NASH药物发展打了剂强心针。

今年还将陆续公布GenFit的Elafibranor与Allergan的Cenicriviroc临床三期结果,主要藉由促进脂肪代谢和调节胰岛素抗性来防止脂肪堆积,抑制脂肪肝生成。Cenicriviroc则是一种免疫调节剂,藉由阻断两种趋化因子受体CCR2和CCR5的功能,达到缓解肝脏发炎与降低肝纤维化的病况。究竟何种药物最适合治疗NASH,尚无定论,但随着上述产品三期结果公布,应会为未来NASH药物发展提供重要的方向。

除了上述大药外,今年1月,Merck以2,000万美金的履约授权金,由其子公司NGM Biopharmaceuticals手中接下脂肪肝单抗新药NGM313的全球权利,因为前期人体实验证实,高达63%的受试者,在服用NGM313后,脂肪肝改善达30%。另一间位于美国犹他州的Lipocine公司,也同样于今年1月公布旗下新药LPCN1144的前期临床数据,结果显示能让近半数的患者,肝脏脂肪降低达35%。

在美国,NAFLD的发病率约占总人口上看46%,而其中高达30%的患者会恶化成为NASH。而根据美国顶尖活体肝脏移植医院Mayo Clinic去年所公布的数据显示,NASH已成为美国肝脏移植的第二大主因,指日将成主因,而台、韩、日、中与东南亚国家等亚洲国家的病例数也逐年攀升。

2025年全球非酒精性脂肪肝病的药物市场将达200亿到350亿美元间,中国是全球患者最多的国家,高达预估4,000万人,台湾患者人数也持续增加,除了欧美大药厂外,两岸多家具实力药厂正积极研发新药,其中台湾欣耀生医开发的脂肪肝新药已进入美国二期。中国的众生药业、药明康德、上海拓臻、正大天晴与微芯生物等也积极投入。可以预期未来几年,非酒精性脂肪肝病的药物市场将精采可期。(作者是钻石生技投资研究室研究员)



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